Nuevos objetivos de la anticoagulación

Inhibidores directos del Factor Xa: un método prometedor

Basándose en los datos de los ensayos preclínicos y clínicos publicados hasta la fecha, los inhibidores directos del Factor Xa tienen el potencial de aportar avances en el campo de la terapia anticoagulante. Dadas a las características de la inhibición directa del Factor Xa, este mecanismo de acción hace que sea un tratamiento prometedor para solucionar el problema de la trombosis.

El Factor Xa ocupa una posición crítica en el proceso de coagulación

Factor Xa also is an attractive target for the design of new anticoagulants as Factor Xa is positioned at the start of the common pathway of coagulation. As the amount of serine protease is amplified at each step of the cascade, it has been hypothesized that the selective inhibition of coagulation factors above thrombin might be a highly effective antithrombotic strategy

Sylvia Haas, MD

Professor of Medicine and former Director of the Haemostasis and Thrombosis Research Group at the Institute for Experimental Oncology and Therapy Research, Technical University of Munich, Germany

El Factor Xa ocupa una posición crítica en el proceso de coagulación. Convierte la protombina (Factor II) en trombina (Factor IIa). En concordancia con la observación de que la coagulación progresa de una forma amplificada, una molécula de Factor Xa cataliza la formación de aproximadamente 1.000 moléculas de trombina^{15, 16}
La inhibición del Factor Xa puede prevenir de forma eficaz los trombos arteriales ricos en plaquetas y los trombos venosos ricos en fibrina⁸⁸

El Factor Xa tiene una actividad fisiológica específica y bien reconocida

Las únicas funciones conocidas del Factor Xa son que estimula la coagulación y la inflamación. En consecuencia, a diferencia de la inhibición de la trombina, el bloqueo del Factor Xa tiene menos probabilidades de producir efectos pleiotrópicos¹⁷
La inhibición selectiva del Factor Xa puede inhibir la formación de trombina y al mismo tiempo permitir que la trombina existente continúe sus funciones vitales en la hemostasia normal¹⁷

Inhibidores directos del Factor Xa: comparación con los inhibidores indirectos del Factor Xa

Los inhibidores indirectos del Factor Xa, como fondaparinux, necesitan de la antitrombina como cofactor y no inhiben la unión del Factor Xa con el complejo protrombinasa. Por el contrario, los inhibidores directos del Factor Xa afectan directamente el centro activo de la molécula del Factor Xa e inhiben el Factor Xa libre en plasma y el Factor Xa unido al complejo protrombinasa¹⁷
El Factor Xa activa la coagulación en un mayor intervalo de concentración que la trombina, tanto in vitro como in vivo. En consecuencia, los inhibidores directos del Factor Xa pueden tener una mayor ventana terapéutica que los inhibidores de la trombina. Una mayor ventana terapéutica puede reducir la necesidad de la monitorización de la coagulación, que sería una gran ventaja sobre el acenocumarol y la warfarina¹⁷

Inhibidores del Factor Xa en desarrollo

Los inhibidores directos del Factor Xa que se están desarrollando tienen muchas de las propiedades del anticoagulante ideal, entre ellas, la administración oral, el rápido inicio de la acción y una farmacodinamia y farmacocinética predecibles.^{17, 89}

Actualmente se están desarrollando varias moléculas pequeñas que son inhibidores directos del Factor Xa para ser administrados por vía oral. Estas moléculas son: rivaroxaban, apixaban, betrixaban y un grupo de moléculas todavía sin nombre (LY517717, YM150 y DU-176b). Actualmente, el programa de desarrollo clínico de rivaroxaban es el más avanzado.^{17, 89}

Inhibidores directos de la trombina

La trombina tiene una función central en la cascada de coagulación. Producida en pequeñas cantidades en la fase de inicio y en grandes cantidades en la fase de propagación, la trombina es indispensable para la amplificación de la coagulación y la formación de fibrina.^{15, 88}

Los inhibidores directos de la trombina administrados por vía parenteral, actualmente disponibles para uso clínico — lepirudina, bivalirudina y argatroban — ,se reservan generalmente para el tratamiento de pacientes con trombocitopenia inducida por heparina. Estos medicamentos se administran por vía parenteral y requieren una dosificación individual basada en controles de laboratorio.⁸⁸

El primer inhibidor directo de la trombina administrado por vía oral, para uso clínico, fue
ximelagatrán. Este medicamento representó un gran avance frente a los anticoagulantes orales
existentes (p. ej., antagonistas de la vitamina K [AVK]) porque no necesitaba control de
anticoagulación o ajustes de la dosis. En los ensayos clínicos sobre la prevención y tratamiento
del tromboembolismo venoso (TEV), el ximelagatrán mostró una eficacia superior a la de la warfarina o similar. No obstante, el control de seguridad reveló toxicidad hepática en el 6% de los pacientes. Por esta razón, el uso del medicamento se interrumpió en 2006.⁸⁸

Un segundo inhibidor directo de la trombina por vía oral, el etexilato dabigatrán, fue aprobado para comercialización en la Unión Europea en marzo de 2008 para la prevención primaria de los acontecimientos tromboembólicos venosos en pacientes adultos que habían sido sometidos a cirugía electiva de reemplazo total de cadera o cirugía electiva de reemplazo total de rodilla. Otro agente de esta clase, el TGN167, está actualmente en desarrollo clínico.^{88, 132}

A diferencia del Factor Xa, la trombina tiene efectos pleiotrópicos. La activación de la proteína C mediada por la trombina-trombomodulina inhibe la coagulación y la inflamación.¹⁷

Complejo Factor tisular (FT) VIIa

El complejo FT-VIIa inicia el proceso de coagulación. La exposición al FT durante la cirugía
ortopédica y en algunos pacientes con cáncer puede contribuir a los elevados índices de TEV en
estos grupos. En consecuencia, el FT-VIIa representa una posible diana para la terapia
farmacológica.⁸⁸

Actualmente se están investigando las proteínas anticoagulantes de nematodo, que inhiben el
complejo FT-VIIa/FXa, para la profilaxis de la TEV en cirugía ortopédica.⁸⁸

Factor IXa

Teóricamente, las ventajas de la inhibición del Factor IXa son similares a las previstas para la
inhibición del Factor Xa (es decir, bloqueo en una fase inicial de la amplificación de la
coagulación, eficacia en el tromboembolismo arterial y venoso).⁸⁸ Como la mayor parte del Factor Xa se produce por la "tenasa" intrínseca, que incluye el Factor IXa, dirigirse al Factor IXa puede ser un método eficaz para la anticoagulación. Las investigaciones en este aspecto, no obstante, no están tan avanzadas como las investigaciones de la inhibición del Factor Xa. Actualmente, un inhibidor directo del Factor IXa, de administración oral, el TTP889, está siendo objeto de ensayos clínicos para la prevención de la TEV en cirugía ortopédica. ⁸⁸

Factors V y VIII

Los Factores V y VII sirven como cofactores en los complejos protrombinasa y “tenasa”
extrínseca, respectivamente. Estos factores son las dianas de la proteína C activada, un
anticoagulante natural y elemento clave en el sistema trombomodulador fisiológico. La inhibición
por medios farmacológicos de uno de estos factores podría bloquear la propagación de la
coagulación.^{6, 135}

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Referencias artículo

15 - Hoffman M, Monroe DM. Coagulation 2006: a modern view of hemostasis. Hematol Oncol Clin North Am. 2007;21(1):1-11.
16 - Mann KG, Brummel K, Butenas S. What is all that thrombin for? J Thromb Haemost. 2003;1(7):1504-1514.
88 - Spyropoulos AC. Investigational treatments of venous thromboembolism. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):431-440.
17 - Turpie AG. Oral, direct factor Xa inhibitors in development for the prevention and treatment of thromboembolic diseases. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2007;27(6):1238-1247.
89 - Haas S. New oral Xa and IIa inhibitors: updates on clinical trial results. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60.
132 - Novel oral anticoagulant Pradaxa (dabigatran etexilate) approved by the European Commission [press release]. Available at http://www.fiercebiotech.com/press-releases/novel-oral-anticoagulant-pradaxa-dabigatran-etexilate-approved-european-commission. Accessed April 10, 2008.
6 - Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ. Overview of hemostasis. In: Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1-16.
135 - Bates SM, Weitz JI. New antithrombotic drugs. In: Colman RW, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, Marder VJ, eds. Hemostasis and Thrombosis: Basic Principles and Clinical Practice. 5th ed. Philadelphia, PA: Lippincott, Williams & Wilkins; 2006:1763-1783.

Factor Xa: Forma activada del Factor X. Cataliza la conversión de protrombina a trombina conjuntamente con otros cofactores.
Trombina: También se denomina Factor IIa. La trombina desempeña dos funciones en la cascada de coagulación: activar las plaquetas y catalizar la conversión de fibrinógeno soluble en fibrina insoluble. Se forma a partir de la protrombina en una reacción catalizada por el Factor Xa.
Antitrombina: La antitrombina, también conocida como antitrombina III, es el miembro más importante de una amplia familia de antitrombinas. Es una pequeña molécula de proteína (una glicoproteína) sintetizada en el hígado que se une a una secuencia de pentasacáridos en la heparina. Esta unión con la heparina produce un efecto anticoagulante a través de dos mecanismos diferentes: provoca un cambio en la estructura de la antitrombina que le permite unirse al Factor Xa inhibiéndolo y dando lugar a la consiguiente reducción de los niveles de trombina. Genera un aumento directo de la inhibición de la trombina como consecuencia de la unión de la antitrombina con la secuencia de pentasacáridos de la heparina y la unión de la trombina a un segmento adyacente de la heparina al mismo tiempo.
Fondaparinux: Inhibidor indirecto del Factor Xa que compuesto por un pentasacárido sintético que coincide con la parte de la molécula de heparina que se une a la antitrombina. Se administra mediante inyección subcutánea.
Complejo protrombinasa: El complejo protrombinasa formado por los factores de coagulación Xa y Va, fosfolípidos y calcio cataliza la conversión de protrombina (Factor II) en trombina (Factor IIa).
Acenocumarol: Antagonista de la vitamina K. El anticoagulante oral más utilizado en España y otros paises europeos para la prevención crónica o el tratamiento de la ETV.
Farmacocinética: Relativa a la disposición de los medicamentos en el organismo (es decir, su absorción, distribución, metabolismo y eliminación).
Cascada de coagulación: Serie de reacciones mediante las cuales un pequeño estímulo se amplifica para producir una coagulación rápida.
Fibrina: Principal producto final de la cascada de coagulación. Los filamentos de fibrina se entrelazan formando una red que atrapa las células sanguíneas sujetándose con enlaces transversales que dan lugar a un coágulo sanguíneo denso.
Heparina: Anticoagulante que ejerce su actividad uniéndose a la antitrombina e incrementando significativamente su actividad. Los principales factores de coagulación inhibidos por la heparina son los Factores IIa y Xa. Se administra por vía intravenosa o subcutánea.
Parenteral: No se administra a través del canal alimentario, sino por inyección por otra vía.
Vitamina K: Cofactor esencial en la carboxilación de los residuos glutámicos en las formas procoagulantes de los Factores II, VII y X. Da lugar a un aumento de la formación de trombina y fibrina.
Warfarina: Antagonista de la vitamina K. El anticoagulante oral más utilizado en USA para la prevención crónica o el tratamiento de la ETV.
Dabigatrán: Forma activa del profármaco etexilato de dabigatrán, un inhibidor directo de la trombina por vía oral.
Profilaxis: Prevención de una enfermedad o condición patológica.